Pressemitteilung von Moderna Inc.

Moderna und Merck geben bekannt, dass mRNA-4157/V940, ein personalisierter mRNA-Krebsimpfstoff, in Kombination mit KEYTRUDA(R) (Pembrolizumab) primäre

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mRNA-4157/V940 zeigte in Kombination mit KEYTRUDA statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verringerung von Risiko für Wiederauftreten der Erkrankung oder Tod im Vergleich zu KEYTRUDA-Monotherapie bei Melanompatienten im Stadium III/IV mit hohem Risiko für Wiederauftreten nach vollständiger Resektion


Ergebnisse sind erster Wirksamkeitsnachweis für mRNA-Krebstherapie in randomisierter klinischer Studie


Unternehmen planen, Ergebnisse mit Zulassungsbehörden zu erörtern, 2023 mit Phase-3-Studie bei Melanomen zu beginnen und rasch auf weitere Tumorarten zu erweitern


Cambridge (Massachusetts) und Rahway (New Jersey) / Accesswire / 13. Dezember 2022 / Moderna Inc. (NASDAQ: MRNA), ein Biotechnologieunternehmen, das Boten-RNA- (mRNA)-Therapeutika und -Impfstoffe entwickelt, und Merck (NYSE: MRK), außerhalb der USA und Kanadas als MSD bekannt, gaben heute bekannt, dass die Phase-2b-Studie KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 mit mRNA-4157/V940, einem personalisierten mRNA-Krebsimpfstoff, in Kombination mit KEYTRUDA®, der Anti-PD-1-Therapie von Merck, eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des primären Endpunkts des rezidivfreien Überlebens (RFS) im Vergleich zu KEYTRUDA allein für die adjuvante Behandlung von Melanompatienten im Stadium III/IV nach vollständiger Resektion gezeigt hat. Die adjuvante Behandlung mit mRNA-4157/V940 in Kombination mit KEYTRUDA verringerte das Risiko eines Wiederauftretens oder Todes um 44 % (HR = 0,56 [95 % CI, 0,31-1,08]; einseitiger p-Wert = 0,0266) im Vergleich zu KEYTRUDA allein.


Die heutigen Ergebnisse sind äußerst vielversprechend für das Gebiet der Krebsbehandlung. mRNA hat sich für COVID-19 als revolutionär erwiesen und nun haben wir zum allerersten Mal das Potenzial von mRNA nachgewiesen, die Ergebnisse einer randomisierten klinischen Studie bei Melanomen zu beeinflussen, sagte Stéphane Bancel, Chief Executive Officer von Moderna. Wir werden weitere Studien zu Melanomen und anderen Krebsarten durchführen, um den Patienten eine wirklich individualisierte Krebsbehandlung anbieten zu können. Wir freuen uns darauf, den vollständigen Datensatz zu veröffentlichen und die Ergebnisse bei einer bevorstehenden medizinischen Onkologiekonferenz sowie mit Gesundheitsbehörden zu teilen.


Diese positiven Ergebnisse sind ein wichtiger Meilenstein bei unserer Zusammenarbeit mit Moderna, sagte Dr. Dean Y. Li, President von Merck Research Laboratories. In den vergangenen sechs Jahren haben unsere Teams eng zusammengearbeitet und ihre jeweilige Expertise in den Bereichen mRNA und Immuno-Onkologie mit Schwerpunktlegung auf Verbesserung der Ergebnisse für Krebspatienten kombiniert. Wir freuen uns darauf, dieses Programm in die nächste Entwicklungsphase zu bringen.


Die Ergebnisse dieser randomisierten Phase-2b-Studie sind für dieses Gebiet überaus aufregend. Diese Daten liefern den ersten Beweis dafür, dass wir die Raten des rezidivfreien Überlebens verbessern können, die durch die PD-1-Blockade bei resezierten Hochrisiko-Melanomen erreicht werden. Diese Ergebnisse liefern auch den ersten randomisierten Beweis dafür, dass ein personalisierter Neoantigen-Ansatz bei Melanomen von Vorteil sein könnte, sagte Jeffrey S. Weber, MD, PhD, leitender Prüfarzt der Studie und Deputy Director des Perlmutter Cancer Center am NYU Langone. Dr. Weber ist ein bezahlter Berater von Merck und Moderna.


Die in der KEYNOTE-942-Studie mit mRNA-4157/V940 beobachteten unerwünschten Ereignisse stimmten mit jenen überein, die zuvor in einer klinischen Phase-1-Studie gemeldet wurden. Das Sicherheitsprofil von KEYTRUDA stimmte mit dem in früheren Studien beobachteten überein. Schwerwiegende behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 14,4 % der Patienten auf, die den Kombinationsarm von mRNA-4157/V940 und KEYTRUDA erhielten - gegenüber 10 % bei der alleinigen Behandlung mit KEYTRUDA.


Die Unternehmen planen, die Ergebnisse mit den Zulassungsbehörden zu erörtern und im Jahr 2023 mit einer Phase-3-Studie bei Melanompatienten zu beginnen.


Im Oktober dieses Jahres gaben die Unternehmen bekannt, dass Merck seine Option auf die gemeinsame Entwicklung und Kommerzialisierung von mRNA-4157/V940 ausgeübt hat. Merck und Moderna werden sich im Rahmen dieser globalen Zusammenarbeit die Kosten und etwaige Gewinne zu gleichen Teilen teilen.


Personalisierte Krebsimpfstoffe werden konzipiert, um das Immunsystem so zu aktivieren, dass ein Patient eine individuelle Antitumorreaktion erzeugen kann, die auf seine Tumormutationssignatur abgestimmt ist. mRNA-4157/V940 wird entwickelt, um eine Immunreaktion zu stimulieren, indem es spezifische T-Zell-Reaktionen auf Basis der einzigartigen Mutationssignatur des Tumors eines Patienten erzeugt. KEYTRUDA ist eine Immuntherapie, die die Fähigkeit des körpereigenen Immunsystems verbessert, Tumorzellen zu erkennen und zu bekämpfen. Basierend auf frühen klinischen Studien könnte die Kombination von mRNA-4157/V940 mit KEYTRUDA möglicherweise einen zusätzlichen Nutzen bringen und die T-Zell-vermittelte Zerstörung von Tumorzellen verstärken.


Über mRNA-4157/V940


mRNA-4157/V940 ist ein neuartiger Prüf-Krebsimpfstoff auf Basis von Boten-Ribonukleinsäure (mRNA), der aus einer einzigen synthetischen mRNA besteht, die für bis zu 34 Neoantigene codiert und auf Basis der einzigartigen Mutationssignatur der DNA-Sequenz des Tumors des Patienten konzipiert und produziert wird. Nach der Verabreichung in den Körper werden die algorithmisch abgeleiteten und RNA-codierten Neoantigen-Sequenzen endogen übersetzt und durchlaufen die natürliche zelluläre Antigenverarbeitung und -präsentation - ein wesentlicher Schritt der adaptiven Immunität.


Über KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 (NCT03897881)


KEYNOTE-942 ist eine laufende randomisierte, offene Phase-2b-Studie, in die 157 Melanompatienten im Stadium III/IV aufgenommen wurden. Nach der vollständigen chirurgischen Resektion wurden die Patienten randomisiert, um mRNA-4157/V940 (neun Gesamtdosen von mRNA-4157) und KEYTRUDA (200 mg alle drei Wochen bis zu 18 Zyklen [für etwa ein Jahr]) im Vergleich zu KEYTRUDA allein für etwa ein Jahr bis zum Wiederauftreten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität zu erhalten. Der primäre Endpunkt ist das rezidivfreie Überleben und die sekundären Endpunkte beinhalten das fernmetastasenfreie Überleben und die Sicherheit.


Die wesentlichen Zulassungskriterien für die Studie umfassten: Patienten mit resektablem kutanem Melanom mit Lymphknotenmetastasen und hohem Risiko eines Wiederauftretens; Patienten mit vollständiger Resektion innerhalb von 13 Wochen vor der ersten Dosis KEYTRUDA; Patienten, die bei Studienbeginn (nach der Operation) krankheitsfrei waren, ohne lokoregionalen Rückfall oder Fernmetastasen und ohne klinische Anzeichen von Hirnmetastasen; Patienten, die über eine in Formalin fixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorprobe verfügten, die für die Sequenzierung geeignet war und den Leistungsstatus 0 oder 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) aufwies; sowie Patienten mit normaler Organ- und Knochenmarkfunktion, die beim Screening angegeben wurde.


Über Melanome


Ein Melanom, die schwerwiegendste Form von Hautkrebs, ist durch das unkontrollierte Wachstum von pigmentbildenden Zellen gekennzeichnet. Die Melanomraten sind in den letzten Jahrzehnten gestiegen, wobei im Jahr 2020 weltweit nahezu 325.000 neue Fälle diagnostiziert wurden. In den USA ist Hautkrebs eine der am häufigsten diagnostizierten Krebsarten und Melanome sind für einen Großteil der Todesfälle durch Hautkrebs verantwortlich. Schätzungen zufolge werden im Jahr 2022 in den USA nahezu 100.000 neue Melanomfälle diagnostiziert und nahezu 8.000 Menschen an dieser Krankheit sterben. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate wird für das Stadium III auf 60,3 % und für das Stadium IV auf 16,2 % geschätzt.


Über KEYTRUDA® (Pembrolizumab) Injektion 100 mg


KEYTRUDA ist eine Therapie, die sich gegen den PD1-Rezeptor (programmed death 1 receptor) richtet und so die Fähigkeit des körpereigenen Immunsystems, Tumorzellen zu erkennen und zu bekämpfen, verbessert. KEYTRUDA ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der die Interaktion zwischen dem Protein PD-1 und seinen Liganden, PD-L1 und PD-L2, blockiert und dadurch T-Lymphozyten aktiviert, die sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen befallen können.


Merck betreibt das größte klinische immunonkologische Forschungsprogramm der gesamten Branche. Derzeit gibt es mehr als 1.600 Studien, in denen KEYTRUDA bei einer Vielzahl von Krebsarten und Behandlungsszenarien untersucht wird. Das klinische Programm zu KEYTRUDA zielt darauf ab, bessere Einblicke in die Rolle von KEYTRUDA bei verschiedenen Krebsarten und in die Faktoren zu gewinnen, welche eine Prognose über die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient von einer Behandlung mit KEYTRUDA profitiert, ermöglichen, einschließlich der Erforschung verschiedener Biomarker.


Ausgewählte Indikationen für KEYTRUDA®(Pembrolizumab) in den Vereinigten Staaten


Melanom


KEYTRUDA ist für die Behandlung von Patienten mit inoperablen oder metastasierten Melanomen angezeigt.


KEYTRUDA ist für die adjuvante Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten (ab 12 Jahren) mit Melanomen im Stadium IIB, IIC oder III nach vollständiger Resektion angezeigt.


Weitere ausgewählte Indikationen für KEYTRUDA in den USA finden Sie nach den ausgewählten wichtigen Sicherheitsinformationen


Ausgewählte wichtige Informationen zur Sicherheit von KEYTRUDA


Schwerwiegende und tödliche immunvermittelte Nebenwirkungen


KEYTRUDA ist ein monoklonaler Antikörper, der zu einer Klasse von Arzneimitteln gehört, die entweder an PD-1 oder an PD-L1 binden und so den PD-1/PD-L1-Signalweg blockieren, wodurch die Hemmung der Immunantwort aufgehoben wird und möglicherweise die periphere Toleranz gebrochen bzw. immunvermittelte Nebenwirkungen ausgelöst werden. Immunvermittelte Nebenwirkungen, die mitunter schwerwiegend oder tödlich sind, können in jedem Organsystem oder Gewebe auftreten, mehr als ein Körpersystem gleichzeitig betreffen und jederzeit nach Therapiebeginn oder nach dem Absetzen der Behandlung auftreten. In den hier aufgeführten wichtigen immunvermittelten Nebenwirkungen sind unter Umständen nicht alle möglichen schwerwiegenden und tödlichen immunvermittelten Nebenwirkungen enthalten.


Die Patienten sind streng auf Symptome und Anzeichen zu überwachen, bei denen es sich um klinische Manifestationen von zugrundeliegenden immunvermittelten Nebenwirkungen handeln kann. Eine frühzeitige Erkennung und Behandlung ist für die sichere Anwendung von Anti-PD-1/PD-L1-Therapien unerlässlich. Leberenzyme, Kreatinin und Schilddrüsenfunktion sind in der Baseline sowie in regelmäßigen Abständen während der Behandlung zu untersuchen. Bei Patientinnen mit einem TNBC, die mit KEYTRUDA in einem neoadjuvanten Setting behandelt werden, ist der Cortisolspiegel im Blut in der Baseline, vor der Operation und bei klinischer Indikation zu kontrollieren. Bei Verdacht auf immunvermittelte Nebenwirkungen ist eine entsprechende Untersuchung einzuleiten, um andere Ursachen, einschließlich Infektionen, auszuschließen. Es ist umgehend eine medizinische Behandlung einzuleiten und erforderlichenfalls ein Facharzt hinzuzuziehen.


Je nach Schweregrad der immunvermittelten Nebenwirkung ist die Behandlung mit KEYTRUDA zu unterbrechen oder dauerhaft abzusetzen. Wenn KEYTRUDA unterbrochen oder abgesetzt werden muss, ist im Allgemeinen eine systemische Kortikosteroidtherapie (1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Präparat) durchzuführen, bis eine Besserung auf Grad 1 oder weniger eintritt. Nach einer Besserung auf Grad 1 oder weniger ist mit dem Ausschleichen (Tapering) der Kortikosteroidtherapie zu beginnen und dieses über mindestens einen Monat fortzusetzen. Bei Patienten, deren Nebenwirkungen nicht mit einer Kortikosteroidtherapie in den Griff zu bekommen sind, ist die Gabe anderer systemischer Immunsuppressiva in Betracht zu ziehen.


Immunvermittelte Pneumonitis


KEYTRUDA kann eine immunvermittelte Pneumonitis verursachen. Bei Patienten, die zuvor eine Thoraxbestrahlung erhalten haben, ist die Inzidenz höher. Eine immunvermittelte Pneumonitis trat unter KEYTRUDA bei 3,4 % (94/2799) der Patienten auf. Es kam dabei auch zu tödlichen Nebenwirkungen (0,1 %) sowie Nebenwirkungen vom Grad 4 (0,3 %), Grad 3 (0,9 %) und Grad 2 (1,3 %). Bei 67 % (63/94) der Patienten waren systemische Kortikosteroide erforderlich. Eine Pneumonitis führte bei 1,3 % (36) zum dauerhaften Absetzen von KEYTRUDA, bei 0,9 % (26) wurde die Behandlung zurückgehalten. Alle Patienten, bei denen die Behandlung zurückgehalten wurde, setzten die Behandlung mit KEYTRUDA nach Besserung der Symptome fort. 23 % davon entwickelten ein Rezidiv. 59 % der 94 Patienten erholten sich von der Pneumonitis.


Bei 8 % (31/389) der erwachsenen Patienten mit cHL, die KEYTRUDA als Monotherapeutikum erhielten, trat eine Pneumonitis auf, 2,3 % dieser Patienten entwickelten Symptome vom Grad 3-4. Den Patienten wurden über eine mediane Dauer von 10 Tagen (Behandlungsbreite: 2 Tage bis 53 Monate) hochdosierte Kortikosteroide verabreicht. Die Pneumonitisraten waren bei Patienten mit und ohne vorhergehende Thoraxbestrahlung ähnlich. Eine Pneumonitis führte bei 5,4 % (21) der Patienten zum Absetzen von KEYTRUDA. Von den Patienten, die eine Pneumonitis entwickelten, unterbrachen 42 % die Behandlung mit KEYTRUDA, 68 % setzten KEYTRUDA ab, und bei 77 % kam es zu einer Rückbildung.


Immunvermittelte Colitis


KEYTRUDA kann eine immunvermittelte Colitis verursachen, die sich möglicherweise als Durchfall manifestiert. Bei Patienten mit einer kortikosteroidrefraktären immunvermittelten Colitis wurde über eine Cytomegalovirus-Infektion/Reaktivierung berichtet. Bei einer kortikosteroidrefraktären Colitis ist eine wiederholte Untersuchung auf Infektionen in Betracht zu ziehen, um alternative Ursachen auszuschließen. Eine immunvermittelte Colitis trat bei 1,7 % (48/2799) der mit KEYTRUDA behandelten Patienten auf, darunter waren auch Reaktionen vom Grad 4 ( Firmen- & Pressekontakt